国际肺癌日 肺癌ALK新药突破耐药瓶颈，研发成果令人振奋

一、引言

肺癌在我国已成为发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。每年的11月17日是“国际肺癌日”，呼吁大家共同关注肺癌这个“第一杀手”。

在肺癌患者中，存在一种被赋予“钻石突变”之称的基因——ALK基因。当肺癌患者拿到基因检测报告后，若发现是ALK基因阳性突变，可谓是“不幸中的万幸”。

为何这么说呢？一方面，ALK融合基因突变在非小细胞肺癌中的发生率较低，如同钻石一样罕见[2]；另一方面，值得庆幸的是，ALK突变相应的靶向药物，能为ALK融合基因突变患者带来更好的临床获益和更长的生存期[3-5]！

既然是一种“万幸”，肺癌患者们只要做好充足的抗癌之战准备，就有可能获得长生存的机会！今天，小编就带大家走近ALK基因，从基因层面，拉开这场战役的序幕！

二、钻石突变持续突破，科学家不断研发新药物

ALK基因定位于人体2号染色体上，最早是在间变性大细胞淋巴瘤上被发现的，因而被命名为“间变性淋巴瘤激酶”。早在2007年，由日本Hiroyuki Mano博士带领的研究团队第一次证实了ALK融合基因是非小细胞肺癌的驱动基因[6]！在中国非小细胞肺癌患者中，ALK融合基因的发生率约为5.6%[7]。与EGFR突变基因类似，ALK突变在不吸烟患者中的比例较大，10%-15%的不吸烟肺癌患者有ALK融合基因突变[2,8]。

那么，ALK融合基因突变到底是如何诱导癌症发生的呢？

科学家们发现ALK融合基因蛋白中有一个神秘的区域——“激酶域”，这个区域正是三磷酸腺苷（ATP）的“栖息地”。当ALK融合蛋白与ATP结合，便如同打开了潘多拉魔盒，激活了一系列下游信号的传递，从而促进了肿瘤的生存、生长和进展。

因此，想要阻止肿瘤肆虐生长，关键在于从源头开始，阻碍ATP与ALK融合蛋白的结合[9]！这时候就轮到主角们——ALK抑制剂上场了。ALK抑制剂们在“ALK激酶域”工作岗位努力工作、恪尽职守，成功打败了“ATP”，占据了ALK融合蛋白与ATP原结合位点，从而阻止ATP与ALK融合蛋白结合。ALK抑制剂的出现就像路障，专门封堵传递信号的通路，没了生长信号，癌细胞失去了继续增殖的“粮食”，自然也就被饿死了[9,10]。

图片来源：参考文献[9]

也正是因为ALK融合基因在非小细胞肺癌诊治中十分重要，《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）》推荐ALK为非小细胞肺癌患者的推荐检测必检基因之一*（1类推荐证据）[3]。更值得注意的是，包含CSCO指南在内的多项权威指南也强调，肺癌患者应通过基因检测确定明确ALK融合基因突变后，才可使用ALK抑制剂，切勿盲目尝试[3,4]。

*其他推荐必检基因为：EGFR、ROS1、RET、BRAFV600 和MET14外显子跳跃突变、KRAS、NTRK，均为1类推荐证据

可惜的是，虽然ALK抑制剂治疗效果较好，但与大多数靶向药一样，肺癌患者使用ALK抑制剂难逃耐药烦恼，最终导致疾病复发或进展。幸运的是，科学家们致力于ALK抑制剂的研发，为患者提供更多更优的耐药解决方案。截止至目前，国内共有7种ALK抑制剂获批上市，处于“三代同堂”时期：一代以克唑替尼为代表；二代包含塞瑞替尼、阿来替尼等；三代则以洛拉替尼为代表。ALK抑制剂的推陈出新，也不断帮助肺癌患者更好地克服“耐药”难题。

三、打破用药误区，二代抑制剂为肺癌患者提供治疗新思路

对于ALK靶向药的使用，大部分患者误以为只能遵循一种用药策略：先用一代ALK抑制剂，耐药后才能用二代药，二代药耐药后才能用三代药，将二代药和三代药放于二线及以后的治疗。其实不然！

《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）-肺癌（2022年版）》指出，推荐二代ALK抑制剂用于一线治疗[5]。在实际的临床应用中，医生也会基于患者的个体情况，推荐优先使用二代ALK抑制剂，以帮助患者获得更好的治疗效果。那二代ALK抑制剂耐药后，是不是只能用三代药呢？并非如此！

近年来，随着中国药物研发的突飞猛进，由我国科学家团队自主研发的二代ALK靶向药依奉阿克的到来，在肺癌治疗领域取得了突破性成果[11]。依奉阿克是小分子ALK/c-Met抑制剂，选择性地抑制ALK、c-Met阳性细胞的生长，促使肿瘤消退。其关键临床研究的基因检测结果显示，经依奉阿克治疗后进展，患者G1202R突变的发生率低，且多数患者耐药突变为L1196M和G1269A等，这部分患者还可能从其他二代ALK-TKI中获益，为患者留出更多“治疗后路”。

就在2023年8月，一项发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志（影响因子高达39.3）的临床研究证实，二代ALK抑制剂依奉阿克用于一线治疗，不仅能够改善ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存期，达到28.71个月*，有效地控制肿瘤的生长和扩散（对照组克唑替尼为11.96个月）；还能够提高患者颅内缓解率，达到78.95%**，更好地控制脑转移（对照组克唑替尼为23.81%）[11]。

*为研究者评估的中位无进展生存期；

**为独立评审委员会（IRC）评估的颅内缓解率

图片来源：参考文献[11]

四、总结

“沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春”，依奉阿克所带来的创新成果令人振奋！让我们共同期待将来依奉阿克为肺癌患者们带来更多治疗惊喜！

五、参考文献

1、郑荣寿,张思维,孙可欣,等. 2016年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2023,45(03)：212-220.

2、李治中（菠萝）. 深呼吸. 北京：清华大学出版社.

3、中华医学会肿瘤学分会,中华医学会杂志社.中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）[J].中华医学杂志,2023,103(27):2037-2074.

4、非小细胞肺癌诊疗指南2023. 中国临床肿瘤学会. 北京：人民卫生出版社. 2023.

5、中国肿瘤整合诊治指南（CACA）-肺癌（2022年版）.

6、Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561-566.

7、黄浩祺,刘志华,陈洁,赵盼盼,张科平,崔倩,林丹义,许洁. 非小细胞肺癌ALK基因FISH检测出现不典型信号的处理方法. 临床与实验病理学杂志,2022,38(10):1262-1263.

8、吴菡,孙苏安,刘海燕,刘文杰,黄建.非小细胞肺癌EGFR基因突变与EML4-ALK融合基因的表达及其临床病理特征[J].实用医学杂志,2018,34(13):2119-2122.

9、Ando K, Manabe R, Kishino Y, et al. Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2021;13(15):3704. Published 2021 Jul 23.

10、Hallberg B, Palmer RH. The role of the ALK receptor in cancer biology. Ann Oncol. 2016;27 Suppl 3:iii4-iii15.

11、Yang Y, Min J, Yang N, et al. Envonalkib versus crizotinib for treatment-naive ALK-positive non-small cell lung cancer: a randomized, multicenter, open-label, phase III trial. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):301.